TUhjnbcbe - 2020/11/30 1:27:00
过渡金属催化的有机合成反应在有机化学领域扮演着重要的角色，而这些催化反应通常是由众多基元反应构成的。因此，基元反应的发现和构建是实现这些催化反应的核心。金属卡宾中间体及其相关的[2+2]环加成、[2+2]逆环加成等基元反应的发现使得烯烃复分解反应获得迅速发展，并在复杂分子以及天然产物合成中得到广泛应用。烯烃复分解反应颠覆了传统C=C键的成键模式，被认为是构建常规路径无法获得的复杂分子的重要方法。作为烯烃复分解的重要分支，烯烃关环复分解（RCM）反应广泛用于各种环状分子的构建，而且其分子内的双键可用于后续官能团化，为药物分子的改性提供了平台。受此启发，通过其他类型化学键的断裂与形成的关环复分解反应相继的被建立起来，例如，羰基-烯烃复分解（Nature,,,,点击阅读详细;Angew.Chem.Int.Ed.,,55,）、C-P/C-S键复分解（Science,,,,点击阅读详细）、C-O键复分解（Angew.Chem.Int.Ed.,,57,）等。其中，有关C-N键复分解反应的发展一直是个挑战，主要是因为C-N键键能比较高，不容易被切断。因此，构建C-N键复分解的基元反应并发展新型的催化反应将具有重要的意义和更广泛的应用前景。在此背景下，中国科学技术大学*汉民教授团队提出，如果在胺甲基化的金属络合物I中引入一分子的外部胺源，那么胺基试剂就能够作为硬的亲核试剂选择性进攻三元环钯络合物的碳中心，随后通过可逆的SN2类型的还原消除、1,3-质子转移以及SN2类型的氧化加成过程形成新的三元环钯络合物II，从而实现相应的C-N键复分解基元反应的构建（图1a）。*汉民教授课题组一直从事于C-N键活化反应研究，并在胺缩醛的C-N键活化领域取得了一系列的研究成果（J.Am.Chem.Soc.,,,;J.Am.Chem.Soc.,,,;Angew.Chem.Int.Ed.,,53,;J.Am.Chem.Soc.,,,;J.Am.Chem.Soc.,,,;Org.Lett.,,18,;Org.Lett.,,19,;Org.Lett.,,21,）。基于对三元环钯络合物独特结构特点以及反应性能的认识，作者思考三元环钯络合物很有可能作为理想的操作平台来构建上述C-N键复分解的基元反应。近日，*汉民教授课题组利用胺缩醛和胺基二烯为底物，通过C-N键复分解的基元反应，设计了钯催化C-N键复分解的关环胺甲基化反应实现饱和氮杂环的构建（图1b）。相关工作发表在J.Am.Chem.Soc.上。图1.碳-氮键复分解的催化关环反应为了验证上述设想的可行性，作者首先以三元环钯络合物A和胺基二烯S1为底物开展了当量反应（图2）。实验结果表明，反应能够以44%的分离收率得到关环产物3。三元环钯络合物A中的C-N键发生了断裂，并且亚甲基成功的转移到目标产物哌啶环骨架，近一步说明了C-N键复分解过程的发生。图2.胺基二烯和三元环钯络合物的当量反应在最优反应条件下，作者对催化关环反应的普适性进行了考察。作者首先考察了构建六元饱和氮杂环的底物适应范围（图3）。氮原子上连有不同类型取代基的胺基二烯底物以及不同类型的二级胺衍生的胺缩醛均能够顺利的发生关环胺甲基化反应，以中等偏上的收率得到相应的目标产物。此外，进一步考察胺基二烯链上的取代基效应，发现C2取代的胺基二烯底物同样能够以良好的收率得到相应的关环产物。图3.构建6-元氮杂环的底物范围接下来，作者考察了不同链长的胺基二烯底物，以期合成更具有挑战性的饱和氮杂环（图4）。实验结果表明，该反应体系不仅可以通过C-N键复分解过程成功构建β-烯丙胺取代的吡咯烷类化合物，而且对7-元饱和氮杂环化的合成也表现出优异的催化活性（35-50）。同时，反应体系对羟基、酯基、氰基、酰胺等官能团具有极好的兼容性（42-44,50）。更重要的是，对于具有潜在药用价值的吡咯、苯并咪唑、吲哚等杂环骨架也能够引入胺基二烯底物得到相应的关环产物（47-49）。另外，对于具有挑战的8-16-元饱和氮杂环化合物也能够顺利的合成（51-59）。图4.链状胺基二烯的底物范围除了直链的胺基二烯，支链的胺基二烯也能够很好的发生关环反应，得到相应的饱和氮杂环（图5:61-63）。此外，从胺基环己二烯底物出发，反应同样能够通过C-N键复分解过程，以中等偏上的收率实现氮杂螺环化合物的合成（图5:64-69）。图5.支链胺基二烯的底物范围为了进一步论证该策略的合成价值，作者将该方法应用到天然产物分子的合成（图6）。以吡啶取代的胺基二烯出发，经过简单的官能团转化，能够以良好的收率实现苦参胺类生物碱jussiaeiineA、kuraramine以及cytisine的合成（图6）。图6.苦参胺类生物碱的合成随后，作者初步探究了该反应的机理（图7）。首先，作者通过当量反应成功分离到了关键的烯丙基钯中间体F，这说明反应过程涉及了C-N键复分解过程。其次，动力学实验和同位素标记实验表明中间体E的生成和消耗涉及到了决速步。最后，甲醛参与的三组分实验和手性钯催化剂催化的不对称反应排除了Aza-Prins反应机理的可能性。图7.反应机理研究实验根据初步机理实验结果和相关的文献报道，作者提出了可能的反应机理（图8）。首先，原位产生的三元环钯络合物A在胺基二烯底物的作用下通过可逆的SN2类型的还原消除、质子转移以及氧化加成过程完成C-N键复分解基元反应形成新的三元环钯络合物B，中间体B经过互变异构形成烯烃配位的碳钯络合物C。中间体C发生分子内的迁移插入形成烯丙基钯中间体D，然后通过SN2类型的还原消除捕获胺缩醛形成烯丙基铵阳离子E。最后，中间体E通过SN2类型的氧化加成过程得到关环胺甲基化产物3并再生三元环钯络合物A，完成催化循环。图8.可能的反应机理总结中国科学技术大学*汉民教授课题组利用三元环钯络合物的独特结构特征和反应性能，建立了钯催化的C-N键复分解基元新反应，并在此基础上发展了钯催化的胺基二烯和胺缩醛的关环胺甲基化反应。该反应体系条件温和、底物适用范围广、官能团兼容性好，能够实现一系列5-16元官能团化的饱和氮杂环的合成。该反应策略不仅为药用化学家探索结构与活性关系提供了通用的平台，而且还将激发更多的研究来利用C-N键复分解策略发展合成方法学。这一成果近期发表在JournaloftheAmericanChemicalSociety上。论文通讯作者为中国科学技术大学*汉民教授，第一作者是中国科学技术大学博士生于帮魁。原文（扫描或长按